1、什么是肠道菌群

肠道菌群：人体肠道的正常微生物，如双歧杆菌，乳酸杆菌等能合成多种人体生长发育必须的维生素，肠道是人体最大的消化和排毒器官，肠道中寄生着数以计亿的细菌，并不都是人类的朋友，按特性来讲，它们可分为3大类，即好菌、坏菌和中性菌。当人体肠道中好菌比例下降而坏菌数量上升时，人体免疫力下降，极易导致多种疾病的发生。

有益菌：也称之为益生菌，主要是各种双歧杆菌、乳酸杆菌等，是人体健康不可缺少的要素，可以合成各种维生素，参与食物的消化，促进肠道蠕动，抑制致病菌群的生长，分解有害、有毒物质等。

有害菌：数量一旦失控大量生长，就会引发多种疾病，产生致癌物等有害物质，或者影响免疫系统的功能。例如产气荚膜杆菌，绿脓杆菌。

中性菌：即具有双重作用的细菌，如大肠杆菌、肠球菌等，在正常情况下对健康有益，一旦增殖失控，或从肠道转移到身体其他部位，就可能引发许多问题。

2、生活中的肠道菌群

总之，似乎调解肠道菌群的保健品是万金油，有病治病，没病防病……

3、肠道菌群与疾病

癌症、免疫系统、高血压

①肠道微生物影响了胰腺癌、肝癌等肿瘤进程；

②肠道微生物对于免疫系统的影响关系；

③肠道微生物和神经系统疾病、心脑血管疾病等都有千丝万缕的联系。

4、肠道菌群的研究

像研究基因一样研究肠道微生物。

从2011年到现在，关于肠道微生态的文章多不胜数，其中影响因子大于20的就有500多篇，下面是这几年发表情况：

热点研究

1.Resurrecting the intestinal microbiotato combat antibiotic-resistant pathogens.Science. 2016 Apr 29;352(6285):535-8.

2.Population-level analysis of gutmicrobiome variation.Science. 2016 Apr 29;352(6285):560-4.

3. Durable coexistence of donor andrecipient strains after fecal microbiota transplantation.Science. 2016 Apr29;352(6285):586-9.

4.Population-based metagenomics analysisreveals markers for gut microbiome composition and diversity.Science. 2016 Apr29;352(6285):565-9.

5.Cross-species comparisons of hostgenetic associations with the microbiome. Science. 2016 Apr 29;352(6285):532-5.

肠道微生物的研究模式：

1. What 类型：即是什么，比如在疾病发生过程中肠道微生物种类、蛋白种类、代谢物种类是什么？含量有什么变化？

2. Why 类型：即为什么，即揭示第一种类型中的因素为什么与疾病发生相关？是原因还是结果？

3. How 类型：即怎么用，如果是原因，那么如何据此干预疾病？如果是结果，如何用于诊断疾病？比如是否可以根据这些因素对疾病进行分型？

5、基金标书方向

九几年的基金题目是这样的：

◇《寡糖对断奶仔猪肠道菌群和机体免疫机能的影响》 1999

◇《黄芩汤吸收机理与肠道菌群作用的相关性研究》 1998

2016 年的基金题目是这样的：

◇《粪菌接种物早期干预影响新生仔猪肠道菌群和肠黏膜免疫发育的机制研究》

◇《大粒车前子多糖调节肠道菌群微生态系统的作用机制》

从2017年公布的国自然基金来看，肠道菌群为主题的研究也确实是资助的重点，共资助 285 项，资助金额 1.29 亿。其中青年基金 108 项，面上项目 137项，地区项目 34 项，重点项目有 6 项，其中医学部南京中医药大学战丽彬获得重点项目一项：

《基于肠道菌群“从脾论治”  疾病易感痰湿体质的中医治未病的生物学基础研究》

2018年以肠道菌群为主题的研究共计有148项获得了资助，其中资助金额为7600万。

肝脏疾病：《肠道菌群代谢产物丁酸钠通过HDAC2调控肝脏GLP-1抵抗改善NASH机制研究》

神经：《大黄煎剂作用于肠道菌群调节LPS/TLR4通路对MHE神经保护作用的机制研究》

免疫系统：《 肠道菌群调控记忆性Tfh细胞和记忆性细胞B细胞亚群介导SLE/LN免疫紊乱的机制研究》

1）肿瘤

产丁酸菌通过影响肠道菌群调控 Wnt 通路防治肠腺瘤恶变的机制：

◇ 结直肠癌发生过程中肠道菌群与 Rig-I 介导的免疫调控关系及机制研究。

◇基于 Toll 样受体家族调控肠道菌群与宿主免疫平衡调节的中医扶正祛邪理论对晚期结直肠癌疗效机制研究。

2）肥胖

 蒙古族肥胖儿童肠道菌群结构的变化及其对炎症反应的影响：

◇基于肠道菌群靶向调控的没食子儿茶素没食子酸酯（ EGCG）及其氧化产物的抗肥胖机理研究。

◇ 胆汁酸代谢对饮食诱导的肥胖型肠道菌群结构的作用机制研究。

◇基于宿主代谢和肠道菌群变化研究四氯二苯并呋喃诱导肥胖发生的分子机理。

3）高血压

自发性高血压大鼠肠道菌群的结构特征分析与镇肝熄风汤的影响。

4）脂肪肝

 有氧运动通过肠道菌群-肝脏轴影响非酒精性脂肪肝的效应及机制：

◇基于肠道菌群研究中药组分复方 GC 方调节非酒精性脂肪肝GLP-1 合成与分泌的机制。

5）免疫

 纳米二氧化钛长期低剂量膳食摄入诱发肠道菌群紊乱进而导致免疫功能异常的机制研究：

◇HMGB1-NLRP3 炎症体在 UC 肠道菌群激活粘膜免疫中的作用及机制研究。

6）炎症

肠道菌群耐药基因组与肝硬化并发自发性腹膜炎的致病菌耐药性之间的关联研究：

◇ FBH1 在咖啡酸改善肠道菌群紊乱-炎症反应中的作用及分子机制研究。

7）中药

柴胡疏肝散抗抑郁作用的新机制—胆汁酸调节的肠道菌群轮廓及吸收成分基础：

◇ 陈皮黄酮抑制肠道菌群 TMAO 生成及预防动脉粥样硬化机理研究。

肠道微生物研究中标的国自然

来点干货——把文章改成基金实例

从基金整体来看，肠道菌群失衡、粘膜免疫、中药、代谢等出现频率较高，以中药为例，我们可以学着起个高大上的名字：XXXX 复方干预***疾病分子机制：肠道菌群—代谢—免疫调控网络研究。

CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptorligands.Nat Med. 2016 Jun;22(6):598-605.《 CARD通过改变肠道微生物色氨酸代谢影响结肠炎》

方向是：

宿主基因CARD通过改变肠道菌群代谢途径调控固有免疫以干预结肠炎恢复。

文章的主要内容：

1、CARD9是结肠炎易感基因；

2、CARD9通过激活IL22通路促进结肠炎恢复；

3、肠道菌群代谢色氨酸产生的代谢物通过AHR调节IL22的产生。

立项依据引出问题和科学假说：

CARD9/肠道菌群/色氨酸代谢/IL22/结肠炎这一信号轴是否成立？

科学假说： 

CARD9影响色氨酸代谢/AHR通路导致IL22表达下调从而影响结肠炎

1、CARD9与结肠炎易感性及对结肠炎的保护功能。

通过检测结肠炎和正常人CARD基因型、构建CARD9敲除小鼠、DSS诱导的结肠炎模型等方法分析CARD与结肠炎易感性及对结肠炎的保护功能；

2、CARD9通过改变肠道菌群分布和IL22分泌影响结肠炎的机制研究。

首先分别通过ITS和16S rDNA测序对CARD9敲除组和对照组小鼠肠道菌群中真菌和细菌多样性进行检测，并结合PCA，LEfSe等分析方法对两组差异菌群进行分析；其次将WT和CARD9敲除组小鼠分别移植给WT无菌组（WT-GF）小鼠并用DSS诱导，观察和检测小鼠炎症表型；最后，通过nanostring数字表达谱和ELISA验证的方式对179个炎症因子相关基因的RNA和蛋白进行检测，以明确CARD9通过固有免疫影响结肠炎的分子机制。

3、 CARD9导致的色氨酸代谢/AHR通路异常是导致IL22表达下调及增加结肠炎易感性的分子机制。

首先检测色氨酸代谢物和AHR的激活状态，然后分别通过AHR的激活剂Ficz处理和通过移植色氨酸代谢菌群，以观察结肠炎的表型和下游IL22等因子的表达。

研究方法 

案例图片来源于小张聊科研

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