国家自然科学基金每年年后填报,让广大医生申报者过年心里记惦,总有不安稳的感觉。本文是自己多年申报和评审的粗浅经验,希望对年轻人或过年有点帮助。
医学部自然基金中标率约20%,未中标书最常见的评语是:移植某个生物学原理(基因或信号转导)在某个疾病中的应用,为跟班性研究,创新性不强。说实在,大多数医学基础研究基本都是跟随生物学研究,做一些已知基因或信号通路在某个疾病中的作用,医生很难发现一个新基因或新的信号转导。自然科学基金的生命线是创新,那么,跟班研究或创新研究的分水岭到底在哪里呢?
自然基金一般要求写出研究意义,医学自然科学基金研究的对象是某个疾病,这个研究意义很容易写,就是研究的基因或信号对这个疾病的意义,也就是临床意义。但仅有这个意义是不够的,如果能发现研究基因的新功能、表达调控、蛋白作用等生物学作用,这就是一种生物学意义。如果医学标书中有了生物学意义,就是一种创新了,就跳出了跟班研究的泥坑,成为医学自然科学基金创新或跟班的分水岭。以下做详细说明。
1.题目。医学类经典标书的题目一般包括4个主题词:疾病、基因、表型和通路。以我2015年中标的题目为例:PKC介导NIX LIR结构域磷酸化在脊髓损伤后神经元线粒体自噬中的作用及其意义。疾病是脊髓损伤,基因是NIX,表型是线粒体自噬,通路是NIX—LC3。题目中的生物学意义就是NIX LIR结构域磷酸化,这是文献中没有报道的,就是创新。另一个生物学意义是PKC介导磷酸化,是一个可能存在脊髓损伤中的特别磷酸化方式,也是一种创新。
2.摘要。医学类标书摘要的基本结构是6个方面:已知,未知,问题,猜想(hypothesis),研究方案,意义。再以上述标书为例:“我们首先发现了脊髓损伤后神经元线粒体自噬(mitophagy)和线粒体蛋白NIX表达增高。NIX通过N端LC3相互作用结构域(LIR)上的亚结构域WXXL与LC3相互作用而诱导线粒体自噬,但这种直接相互作用非常微弱,提示这种作用可能有其他的增强机制。NIX在缺氧状态下表达并可发生磷酸化,但这种磷酸化的调节和位点并不清楚。因此(ZSCI),我们猜想(hypothesis),脊髓损伤后缺氧和氧化应激激活蛋白激酶C(PKC),PKC引起NIX WXXL丝氨酸(34和/或35位)发生磷磷酸化,增强与LC3相互作用而引起线粒体自噬。为此,本研究将观测脊髓损伤后PKC的激活,NIX LIR丝氨酸磷酸化对LC3相互作用的影响,NIX WXXL丝氨酸(34和/或35位)磷酸化,抑制NIX线粒体自噬对脊髓损伤后神经细胞死亡的作用。本研究为线粒体自噬确定新的分子机制,为脊髓损伤神经元提供潜在的保护方式。”标书提到的生物学意义:NIX LIR丝氨酸磷酸化对LC3相互作用的影响,NIX WXXL丝氨酸(34和/或35位)磷酸化,为线粒体自噬确定新的分子机制。这样,让评委实实在在感受到了标书的创新。
3.立题依据。结构上是摘要的扩写,但要求简洁和逻辑清晰。我个人喜欢用一张图表达自己的hypothesis,特别显示出生物学意义,如果让不是太内行的评委也可以看懂你的图,离中标就不会太远了。
4.拟解决的关键问题。其实就是写出生物学上的意义。以上述标书为例:(1)NIX LIR WXXL亚结构域中丝氨酸磷酸化(34位和/或35位);(2) NIX磷酸化增强与LC3的相互作用。
5.本项目的特色与创新之处。写出生物学意义就可以了。以上述标书为例:(1)提出脊髓损伤后PKC磷酸化NIXLIR WXXL亚结构域中丝氨酸(34位和/或35位)。(2)提出NIX LIR 磷酸化增强与自噬体膜复合结构体上的LC3相互作用,将线粒体包裹在自噬体膜内而发生线粒体自噬的信号通路。线粒体自噬通路为:脊髓损伤—HIF1α表达—p53表达— NIX表达—NIX与线粒体膜结合—PKC磷酸化NIXLIR—增强NIX与LC3相互作用—线粒体-NIX-LC3-自噬体膜复合结构体的形成。
题外话:我从2004年开始13年间8次申请国家自然科学基金面上项目,很幸运8次都通过了一审,不幸的是4次栽在二审,只有4次中标。这期间,也帮助朋友写标书,中过3次面上项目。现在自己精力主要在临床,阅读生物学和神经科学基础文章较少了,写标书感到力不从心了。不过,我一直有个疑问:60后外科医生,到现在一直是自己写标书的医生不知道国内还有几个?
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