lncRNA)是长度大于 200 个核苷酸的非编码 RNA。 研究表明, lncRNA 在剂量补偿效应(Dosage compensationeffect)、表观遗传调控、细胞周期调控和细胞分化调控等众多生命活动中发挥重要作用，成为遗传学研究热点 。

非编码RNA研究是目前科研领域的研究热点，2016年度“重大研究计划”中，非编码RNA的调控机制研究将会直接资助2900万，从国家层面的支持力度可见一斑。作为其中一员的lncRNA，其研究热度可想而知。但是，不是每一个lncRNA研究能都有重大突破，都能发表高影响因子的文章。一个已经被发现过的lncRNA，怎么样让它再次大放异彩，能发表在《Cell》上呢？今天，小编和大家一起来看看麻省大学医学院的研究人员怎么样去阐述一个和免疫相关的lncRNA。

IncRNA的生物学功能

对于细胞周期及凋亡的调控作用

有研究报道，lncRNA可以通过调节细胞周期和凋亡的方式，来影响细胞的增殖。

例如，Gas5（growth arrest-specific 5，非编码RNA）在细胞周期阻滞的细胞内大量集聚。其发挥作用的机制是抑制对于糖皮质激素敏感的基因表达，使得细胞发生凋亡。Gas5能与糖皮质激素受体上的“糖皮质激素反应元件”（glucocorticoid response element，GRE，该反应元件位于糖皮质激素受体的DNA结合结构域内）相结合，通过竞争性抑制的方式抑制由糖皮质激素受体诱导的DNA转录反应。

第二个例子是lincRNA-p21（Long intergenic non-coding RNA-p21）。该分子由p53激活并在p53信号通路中发挥重要作用并诱导细胞凋亡。lincRNA-p21和hnRNP-K（heterogenous nuclear ribonucleoprotein-K）相互结合，并介导下游hnRNP-K的转录抑制作用。

第三个被详细研究的分子是lncRNA PANDA。lncRNA PANDA 位于CDKN1A基因转录起始位点上游5kb处，它的序列正好和CDKN1A 的序列互补。它在DNA损伤引起的反应中发挥了重要的作用。在DNA发挥损伤后，p53激活了CDKN1A、PANDA和lincRNA-p21的转录。PANDA被转录后，和转录因子NF-YA相互结合并抑制凋亡。PANDA、lincRNA-p21和CDNK1A这三个基因协同作用，最终影响了细胞周期阻滞和细胞凋亡。

IncRNA对于mRNA降解的调控作用

mRNA 在细胞内的丰度往往决定了蛋白表达的高低（虽然不绝对，但是大多数情况下如此）。而mRNA 在细胞内的丰度，通常有两个方面的原因决定：

1）转录的多少；

2）降解的快慢。

其中，mRNA的降解有多条途径，而lncRNA则参与了其中Staufen 1 介导的mRNA降解途径（Staufen 1-mediated mRNA decay，SMD）。lncRNA 1/2-sbsRNA（Half-STAU1-binding site RNA）上的Alu 元件（Alu element）能与SMD途径中的靶分子上的3'UTR 区域的Alu 元件相互结合，形成完整的STAU1 （Staufen1）结合位点（STAU1-binding site）。这个完整的位点激活了STAU1，并介导了STAU与mRNA的结合。这是一种全新的mRNA降解机制，通过诱导蛋白与mRNA结合并调控mRNA 的降解。

RNA调控蛋白翻译

lncRNA同样可以直接调控蛋白的翻译。在小鼠模型中发现了一条lncRNA，它能直接和泛素羧基端水解酶L1（ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1，UCHL1）结合，通过SINEB2 重复序列（SINEB2 repeat）的介导，增加UCHL1的蛋白合成。另一个例子是，BACE-AS （一条lncRNA分子）是BACE1 （β-site APP cleaving enzyme1）分子的反义转录产物。通过BACE-AS与BACE1 mRNA序列的互补结合，增强了BACE1 mRNA的稳定性，增加了BACE1 蛋白在细胞内的表达量，最终参与了阿尔斯海默症的发生。

当然，lncRNA的作用方式分类方法有很多，上述分类方法是通过lncRNA发挥的功能来进行分类的。同样，还可以根据lncRNA的作用方式来进行分类。

Inc在各体中的生物学功能

植物中IncRNA的生物学功能

中与FLC染色质结合，影响FLC基因的沉默过程。深入分析发现COOLAIR可以影响H3K36me3的表观修饰水平，与PRC2沉默复合体并行调节FLC的沉默过程，使植物正常开花。

lnRNA的一种作用模式是通过形成稳定的RNA-DNA三聚体控制转录因子在启动子区域的特异性结合位点。DNA与RNA杂合链以及另外一条单链DNA所形成的特殊染色质结构叫R-loop，一般在基因转录过程中可以形成瞬时的R-loop，但很快会被去除。这一稳定结构会阻碍RNA的转录，并可能引起基因组的不稳定性。这一研究结果发表于国际著名期刊Science上，为植物学的基因调控研究引领了新的方向。

动物中IncRNA的生物学功能

一些lncRNA只在真核生物发育的特定阶段表达。 有研究发现这类RNA在果蝇和线虫的发育过程中呈 动态表达变化，多数lcRNA的时间和空间表达模式精确，但部分表达模式在不同种的果蝇中保守存在。通过原位杂交发现在黑腹果蝇胚胎发育过程中，有33个lncRNA高表达，是仅有16中枢神经系统表达。

动物中的lncRNA能在修饰染色质标记时发挥作用，并且能够直接与染色质修饰器相互作用。又研究表明，动物lncRNA中有一类叫enhancer RNA（eRNA），又基因的增强区域或者转录因子的结合位点转录而来，通过招募转录子或其抑制因子调控染色质的拓扑异构体来影响转录活动。

人体内IncRNA的生物学功能

人体内的二氢叶酸还原酶基因——DHFR含有２个启动子，依赖RNA的转录抑制：上游的启动子启动LncRNA转录，并与下游的启动子碱基互补形成ncRNA和蛋白质复合物，该复合物结构稳定，能够阻止 TFHB与启动子结合，从而抑制下游基因转录。这说明lcRNA在邻近基因中起抑制调节作用。

lncRNA与人类疾病和肿瘤有密切的关系。先天性畸形、神经系统疾病，以及心血管疾病都与某些lncRNA有关。除FOXL2基因突变外，lncRNA失调也是导致睑裂狭小综合征的重要原因：在 FOXL2基因附近发现的lncRNA-PISBT1在病变体中发生缺失现象。随着分子肿瘤学研究的深入，人们发现lncRNA涉及白血病、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结肠癌等多种肿瘤的发生。最早发现具有肿瘤抑制作用的lncRNA是母源表达基因3 (maternally expressed gene3, MEG3)。父源印迹引起MEG3转录，MEG3调控区超甲基化导致其转录失活。MEG3有M1、M2和M3这3种二级结构，并通过其二级结构来介导抑癌基因的转录活化。MEG3在多数正常细胞中具有转录活性，尤其在脑和脑垂体中转录活性最高。在恶性肿瘤细胞中，MEG3转录水平非常低甚至检测不出。

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