免疫学是一个比较宏大的领域,研究医学不涉及到免疫学的情况是比较少的。
免疫学也是生物医学领域重要的基础学科和前沿学科,与人类健康与重大疾病防止密切相关。免疫学理论的发展和突破离不开免疫学实验的支撑和免疫学技术的革新。随着生命科学和生物高技术的发展与交叉融合,高端仪器设备和技术手段不断应用于免疫学领域,免疫学技术得到了非常迅速的发展,新技术不打断涌现,极大的促进的免疫学的整体发展。
免疫学主要研究生物体对抗原物质免疫应答性及其方法。免疫应答是机体对抗原刺激的反应,也是对抗原物质进行识别和排除的一种生物学过程。
除了H10资助的免疫研究外,在其他各个病种、各个学科的精髓中,免疫研究都占有一席之地。下面我们来看一个关于专业分布的图表:
从以上图中可以看到,在H10之外,在肿瘤病学(H16)里的免疫研究最多,其次是中医学(H27)。中药在免疫调控中的作用也是热点,其可能对炎症具有双向调控作用。很多中药在治疗自身免疫性疾病中具有较好的效果,这是很多课题的切入点。
免疫学为生物医学的一个主要分支,探讨各器官中所产生的免疫反应。随着科学技术的发展,免疫学本身又派生出许多独立的分支学科,如与现代生物学有密切关系的分子免疫学、免疫生物学和免疫遗传学,与医学有密切关系的免疫血液学、免疫药理学、免疫病理学、生殖免疫学、移植免疫学、肿瘤免疫学、抗感染免疫学、临床免疫学等。
医学病原微生物与感染(H19)里的免疫学研究包括机体对病毒、细菌、真菌、寄生虫的免疫应答机制,如对HBV的免疫应答的信号机制,如对痢疾杆菌的免疫应答机制,再如对蚊虫的免疫应答机制等等;
免疫细胞(immunocyte)
是指所有参与免疫应答或与之有关的细胞。根据免疫细胞在免疫应答中的作用可概括为四类:
①淋巴细胞
包括T、B淋巴细胞,由于T、B细胞可以TCR、BCR特异识别抗原故也称抗原特异性淋巴细胞。其分别介导细胞免疫和体液免疫。
②抗原递呈细胞(APC细胞)
包括树突状细胞、巨噬细胞等。能捕获、处理并递呈抗原的细胞,在免疫应答过程中具有重要的递呈抗原肽及免疫调节作用。
③吞噬细胞
包括单核-巨噬细胞和中性粒细胞。具有吞噬和杀菌功能,在固有免疫中发挥重要作用。
④自然杀伤细胞
即NK细胞,可自发杀伤病毒感染细胞及肿瘤细胞,在固有免疫中发挥重要作用。
在医学免疫学中的研究
医学免疫学(H10)的资助率已经达到了24.90%,已经高于国自然面上平均资助率了。其中研究对象主要是在免疫分子、细胞、组织和器官等,以及对各种疾病的免疫病理、免疫调节和免疫耐受方面的机制。
今年申请和资助最多的专业为自身免疫性疾病(H1008)和炎症、感染与免疫(H1005)。重点可以关注下免疫细胞分化和功能异常疾病、免疫识别—应答—效应机制与疾病、感染性疾病、炎症、超敏反应和自身免疫学疾病。
炎症、感染与免疫(H1005)
H10中第二大研究热点是炎症方向,这个领域可以重点关注的细胞主要是巨噬细胞、T细胞及其亚群。而通路方面,除了常见的Notch通路、Hippo通路,还可以从少见的RIG-I信号通路下手。
RIG-I样受体是机体抗病毒免疫作用发挥过程中一类重要的模式识别受体。这个家族中除了RIG-I外,最有名的成员要数Toll样受体(Toll like receptors, TLRs)。从下面这张图中可以很直观的看出RIG-I受体介导的信号传导机制。
视黄酸诱导基因蛋白I(RIG-I)受体包含一个特殊的DexD/H框RNA解螺旋酶结构域,可识别、结合病毒RNA,它具有ATP酶活性,可使RNA构象发生改变并激活下游信号的转导。RIG-I具有一个特殊的caspase活化和招募结构域CARD,该结构域协助RIG-I与下游接头分子MAVS结合,导致干扰素调节因子IRF-3、IRF-7的活化和NF-κB进入细胞核。
这一过程最终导致干扰素、干扰素促进因子和促炎因子等各种抗病毒基因的活化,从而抑制病毒的复制和传播。细胞中的RIG-I活化受到严格控制,当没有病毒RNA刺激时,位于RIG-I蛋白C端的抑制结构域使RIG-I处于非活化状态。
当入侵的病毒被清除后,机体又会开启针对RIG-I的负调控机制。主要通过E3泛素酶RNF125将K48泛素结合到RIG-I上,诱导它被蛋白酶体降解。
这条介导免疫应答的通路到今年研究的还不多,面上只有一项相关资助。
• Tim-3抑制RIG-I 信号通路的分子机制及意义研究
但这个通路可以说跟癌症的直接治疗和术后的抗病毒防御都相关,有兴趣的不妨挖掘下。
自身免疫性疾病
自身免疫性疾病中主要以免疫损伤为主要机制,如SLE、RA、自身免疫性肾炎等等,几乎每一个系统都存在自身免疫疾病,如神经系统的MS、肝脏的自身免疫性肝炎、胃肠道的溃疡性结肠炎和克罗恩病以及占最大比例的结缔组织疾病。
自身免疫性疾病中的研究重点则是T细胞亚群、miRNAs、信号传导途径、巨噬细胞极化的作用。其中T细胞亚型在各个领域的功能研究是热点,包括Th1,Th2,Th17,Treg细胞、CD8+细胞等等。涉及的功能也较为复杂,包括免疫抑制、免疫调控、免疫激活和免疫损伤等。
相关资助有以下这些:
• T17细胞介导银屑病皮肤炎症性病变形成中 CD30L/CD30信号转导的保护性作用机制研究
• mTOR通路在系统性红斑狼疮发病机制及治疗中的作用研究
• LncRNA调控P2X7R/NLRP3信号通路介导CD4+T 淋巴细胞亚群分化:幼年类风湿性关节炎发病新机制
• 自噬相关基因功能突变的筛选鉴定及其在SAPHO综合征中的作用机制研究。
其他领域免疫学的研究
其他专业里重点说说肿瘤方面,其中免疫相关研究包括机体对肿瘤的免疫监视、免疫耐受和免疫杀伤及肿瘤的免疫逃避、炎症与肿瘤的相互作用等等。而免疫系统肿瘤,其实是血液系统肿瘤的一部分,如多发性骨髓瘤、淋巴瘤等占1%~2%。
此外,肿瘤的免疫治疗也是研究的热点,比如Notch信号通路抑制剂对胰腺癌患者PD1/PD-L1免疫治疗的增敏作用及机制研究。还有这几年大热的免疫检查点在肿瘤免疫研究中也不少,它是重要的靶向性途径。
那肿瘤、炎症和癌症之间,有没有比较好的连接点呢?有的,比如NF-κB信号通路就和这三者有着千丝万缕的联系。
目前发现了5种核因子-κB (NF-κB)蛋白家族:NF-κB2 (p52)、NF-Κb1 (p50)、c-Rel,RelA (p65)和RelB。这些蛋白通过与多种基因的启动子和增强子序列位点特异性结合,调节基因的转录和表达,参与免疫、炎症、应激等反应,同时也参与调控细胞分化、增殖、凋亡等过程。
NF-κB的激活途径主要有经典途径和旁路途径两条,这两条途径的激活最终都是通过磷酸化IκBα蛋白,并解除其对NF-κB的抑制来实现。NF-κB能转化细胞的证据最初来源于人们从一种禽类逆转录病毒中发现的v-Rel基因,此基因编码的蛋白质有高度的致癌性,能使鸡产生恶性肿瘤。后期研究发现,v-Rel编码的蛋白属于NF-κB的Rel亚家族,而且其他陆续发现的几种致癌病毒也是通过NF-κB的激活来致癌的。
根据经典的Hanahan和Weinberg理论,癌症细胞有10大标志性特征(下图所示)。
然而,NF-κB所参与的靶基因激活正好直接或间接介导了上述的大部分过程。
1、周期蛋白D1、周期蛋白依赖激酶Cdk2、c-myc等基因转录受NF-κB的调节。在乳腺癌、结肠癌、淋巴癌等癌症中,NF-κB的持续性激活导致与细胞周期相关的蛋白活性异常。
2、持续性激活的NF-κB能提高一些促进肿瘤生长的细胞因子水平,如IL-1β(急性白血病生长因子);TNF(恶性淋巴肉芽肿瘤、T细胞淋巴癌、神经胶质瘤生长因子);IL-6(多发性骨髓瘤的生长因子)。
3、肿瘤组织侵润和转移的过程也是由NF-κB依赖的基因所调节的,包括基质金属蛋白酶、尿激酶纤维蛋白溶酶元激活剂以及白细胞介素IL-8。
4、NF-κB的持续性激活也能导致细胞的抗凋亡,抵抗化疗药物的诱导凋亡作用。其主要机理是NF-κB可以大量抑制细胞凋亡相关基因的转录,如细胞凋亡蛋白抑制物c-IAP1/c-IAP2、肿瘤坏死因子受体结合因子TRAF1/TRAF2和白介素转换酶抑制蛋白cFLIP,以及锌指蛋白A20。
这几种NF-κB介导的肿瘤形成机制能够相互协调,在不同信号传递水平上相互作用,共同促进肿瘤的发生与发展。同时,NF-κB也具有介导免疫应答的正常生理功能。机体受感染后的炎症反应需要启动NF-κB信号通路,转录一些细胞因子来介导免疫应答,以清除入侵的病原菌。
所以NF-κB通路可以说是炎症与肿瘤研究中的一个极佳切入点,不过在相关研究中如何平衡利害关系,也是必须考虑的重点。
5、肿瘤细胞的生长和组织侵润需要不断有新血管的形成,而介导新血管生成的相关蛋白的基因受NF-κB的调节。其中就有血管生成因子家族中最重要的成员——血管内皮细胞生长因子(VEGF),持续性激活的NF-κB能增强VEGF基因的转录。
淋巴免疫学分享:
成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后,经血液循环趋向性迁移,并定居于外周免疫器官或组织的特定区域,称淋巴细胞归巢。
淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程称为淋巴细胞再循环。
淋巴细胞再循环及其生物学意义:
①使体内淋巴细胞在外周免疫器官和组织分布的更趋合理。
②淋巴细胞可不断从循环池中得到新的淋巴细胞得到补充。
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